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一种针对所有β冠状病毒的疫苗通用设计可用于预

更新时间:2020-07-11 21:46点击:

  2020年1月31日,Cell Press新型冠状病毒中英双语资源中心正式开放。您可以在该资源中心页面上查找到COVID-19相关论文的投稿政策,以及Cell Press旗下期刊已发表的有关疫情和病毒的论文。网站正在不断更新中,所有内容都可以免费阅读,。

  来自高福、严景华、秦川、戴连攀作为共同通讯作者的新研究通过构建MERS-CoV RBD的二聚体抗原显著提高了中和抗体(NAb)的滴度,并保护小鼠免受MERS-CoV感染,并且这一策略还可以进一步推广到针对SARS-CoV-2、SARS以及其他β属冠状病毒的疫苗设计中。 更重要的是, 这一疫苗设计策略灵活易变,可普遍应用于针对SARS-CoV-2、SARS以及其他β属冠状病毒的设计中 ,从而应对未来可能出现的、由冠状病毒引起的新型传染病。

  Cell Press细胞出版社微信公众号对该论文进行了深度解读,旨在与广大科研人员分享该研究成果以及一些未来的展望,点击“阅读原文”或识别下图二维码阅读英文原文。

  目前迫切需要疫苗来控制眼下正在肆虐的新冠肺炎疫情,以及曾经引起全球大范围感染的MERS-CoV和SARS-CoV。冠状病毒S蛋白受体结合域(RBD)是一个备受关注的疫苗靶点,但是由于免疫原性有限,疫苗诱导机体产生中和抗体的能力较弱。本项研究描述了一种克服这一限制的MERS-CoV RBD二聚体形式。与常规单体形式相比,RBD-二聚体显著提高了中和抗体(NAb)的效价,并保护了小鼠免受MERS-CoV感染。其晶体结构解析显示,RBD-二聚体完全暴露了双受体结合基序,这也是NAbs的主要靶点。通过以结构为指导的设计,我们进一步得到了稳定的RBD-二聚体形式,即串联重复单链(RBD-sc-二聚体),成功保留了疫苗效力。我们还将这种策略推广到了针对COVID-19和SARS的疫苗设计中,使其NAb滴度提高了10-100倍。RBD-sc-二聚体在中试规模生产中获得了较高产量,为进一步的临床研发提供了支持。该免疫原设计框架可以普遍应用于其他β冠状病毒疫苗,以应对未来可能出现的新的威胁。

  近年来,冠状病毒感染给人类带来了前所未有的威胁。2002年至2004年间,中国首次报道了严重急性呼吸系统综合征冠状病毒(SARS-CoV),此次疫情在全球范围内造成了超过8000例感染,约800人死亡。2012年,中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)暴发,疫情从沙特阿拉伯蔓延至27个国家,其致死率高达34.4%。最近仍有关于人类感染MERS-CoV的报告。如今,由SARS-CoV-2感染引起的COVID-19已被列为大流行病,波及216个国家。截至2020年6月2日,共有6140,934例实验室确诊病例,373,548例死亡(Wang et al., 2020a; Wei et al., 2020; Zhu et al., 2020)。疫情仍在迅速蔓延。此外,在动物宿主中发现了越来越多与SARS和MERS相关的冠状病毒,这提高了人们对其人畜共患传播及发展为大流行的可能性的担忧(Banerjee et al., 2019; Wong et al., 2019)。迄今为止,尚无可用于预防或治疗高致病性人类冠状病毒感染的疫苗或药物在临床上有效,这突出了疫苗研发的迫切需要。

  到目前为止,已有一些研究报道了正在开发基于RBD的疫苗,大部分针对MERS和SARS(Jiang et al., 2012; Wang et al., 2020b; Zhou et al., 2019b)。通常,针对冠状病毒的候选疫苗可分为两类:(i)基于基因的疫苗,包括的DNA /信使RNA疫苗,以及可在宿主细胞中产生抗原的重组疫苗,主要结合载体和活病毒;(ii)基于蛋白的疫苗,包括灭活的全病毒和蛋白亚基疫苗,此类疫苗的抗原是在体外生产的(Graham, 2020)。蛋白亚基疫苗疫苗在预防乙型肝炎和带状疱疹等疾病方面表现出了良好的安全性和有效性(Syed, 2018; Valenzuela et al., 1982)。然而,基于RBD的蛋白亚基疫苗可能面临许多困难,主要是由于其免疫原性相对较低,必须与适当的佐剂结合,或针对合适的蛋白序列、片段长度和免疫程序进行优化等。(Wang et al., 2020b)而且,目前一些增强免疫原性的策略,例如多聚化或者添加抗原提呈颗粒等,会引入外源性序列,使临床应用的审批复杂化。

  在此,我们描述了一种通用的冠状病毒免疫原设计,克服了基于RBD的疫苗的免疫原性限制。我们发现,与传统的单分子形式相比,以二硫键连接的二聚体形式MERS-CoV RBD显著增强了抗体反应和NAb滴度。在小鼠模型中,该疫苗设计可提供针对MERS-CoV感染的保护并减轻了肺损伤。晶体结构解析显示,RBD-二聚体完全暴露了双受体结合基序(RBMs),这也是NAbs识别的主要位点。为了提高该二聚体的稳定性,我们在不引入任何外源序列的情况下,以结构为指导进一步优化了该设计,获得了一种串联重复的单链二聚体(sc-二聚体),保留了较强的疫苗效力。

  接下来,我们进一步拓展了该设计在其它β冠状病毒疫苗研发中的应用,开发了针对COVID-19病毒和SARS-CoV的疫苗。实际上,对于所有测试的针对MERS、COVID-19和SARS的疫苗,使用RBD-sc-二聚体进行两次免疫已经足以产生最高水平的抗体反应(图2F-G;图3D-E和图4D-E)。因此,双剂量疫苗接种方案将用于评估基于RBD -sc-二聚体的冠状病毒疫苗在动物模型和人体中的保护效果。值得注意的是,使用单体RBD进行三剂量免疫后产生的免疫原性与使用sc-二聚体进行双剂量免疫的结果相似。

  另外,RBD -sc-二聚体设计显著提高了其免疫原性,NAbs的滴度也提高了约10-100倍。这提示该策略具有普遍性,可普遍应用于其他β冠状病毒疫苗的开发,以应对未来可能突发的新发冠状病毒威胁。值得关注的是,该策略设计的抗原在稳定的工业生产标准CHO细胞系中能获得很高的表达(g/L水平),具有极大的生产放大潜能,可满足全球对疫苗的巨大需求,有望用于控制MERS和正在蔓延的COVID-19大流行。


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